康方生物准备四战全球“药王”

界面新闻记者 | 李科文

界面新闻编辑 | 谢欣



在经历数据有效性争议之后，康方生物开启了“明星双抗”依沃西单抗与“药王”帕博利珠单抗的第四项头对头III期临床试验。

5月20日，据药物临床试验登记与信息公示平台官网，康方生物登记了一项依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌）NSCLC）的随机、双盲、多地区III期临床研究（下称：HARMONi-7）。

HARMONi-7是一项国际多中心III期临床试验，旨在比较依沃西单抗与帕博利珠单抗，在接受一线治疗的肿瘤程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)高表达且无驱动基因改变的转移性非小细胞肺癌受试者中的治疗效果。

试验的主要终点包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其中无进展生存期由独立影像评估委员会（IRRC）依据实体瘤疗效评价标准RECIST v1.1进行评估。

HARMONi-7临床试验结果对康方生物，特别是其明星产品依沃西单抗至关重要。其中最为关键，也是市场最关担心的忧虑——依沃西单抗是否能在生存获益上超越帕博利珠单抗，或许将在HARMONi-7中给出真正明确的答案。

帕博利珠单抗是近10年来肿瘤免疫治疗领域的里程碑式药物，在2023年和2024年蝉联全球药品销售额第一，是目前的全球“药王”。

依沃西单抗这两三年内是新崛起的肿瘤免疫治疗“新星”，因全球首次在临床试验中头对头对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果，被认为在部分治疗领域具有超越帕博利珠单抗的潜力，并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF双抗交易潮。

早在HARMONi-7正式启动前，依沃西单抗是否真的能在生存获益层面超越帕博利珠单抗，就已在市场上引起关注。

尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析结果未能彻底打消疑虑的背景下，业界对HARMONi-7能否验证其“头对头胜出”帕博利珠单抗更是抱以复杂期待。

一切都源于发生在4月25日的数据争议事件。当时，依沃西单抗在国内获批单药用于一线治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。

这一进展本因被视为产品适应症扩展的重大利好。但同步披露的国内注册性III期临床试验（HARMONi-2）的初步总生存期（OS）数据却引发市场争议。

据当时披露的结果显示，依沃西单抗对比帕博利珠单抗单具有临床生存获益，HR（风险比）=0.777。也就是相比帕博利珠单抗，依沃西单抗能降低22.3%的死亡风险。

此外，需要注意的是，该结果是在总生存期仅达到39%成熟度时的期中分析阶段披露的，该阶段的统计显著性边界（分配值）为0.0001，且未披露统计学概念的P值。

这两个关键数值也引发了市场对依沃西单抗疗效的忧虑——依沃西单抗是否真的能在生存获益层面超越帕博利珠单抗。

其一，总生存期0.777的风险比较高，相较肿瘤领域普遍认为有临床价值的0.8风险比阈值较接近。风险比阈值越低越好。HR=0.8通常被视为临床意义的分界线，低于0.8才普遍被认为具有临床价值。依沃西单抗的HR值为0.777，虽然低于这一阈值，但接近临界点。此外，这是一个非常初步的进展结果，若随着后续试验进行，风险比数据会波动，存在超过0.8阈值的风险。

其二，就是该结果没有展示统计差异的数值。

对此，康方生物创始人、董事长夏瑜在当时紧急回应，HARMONi-2研究并非以总生存期为终点设计，但即使如此，一个好的药物临床研究也应该能看到患者在临床生存上能获益。因此公司做了相关分析，即得到前述总生存期风险比为0.777的结果。

换而言之，HARMONi-2研究的试验设计并非为得出总生存期上具有统计学意义的阳性结果。业内也有声音称，HARMONi-2试验的入组人数较少，本就不该是个看总生存期有没有统计学意义的研究，大概率只能看一下总生存期的趋势。

对于资本市场而言，没有明确的好消息，有时就是坏消息。市场原本寄望于HARMONi-2中披露的国内初步总生存期数据，来判断依沃西单抗的长期成长空间，尤其是在国际市场的竞争潜力。

特别是，依沃西单抗尚未在中国以外地区获批，其海外走向高度依赖HARMONi-7的临床结果。而此前披露的期中结果未能提供足够确定性的信号，一切的答案，只能等待HARMONi-7这项全球多中心临床最终读出。

截至目前，依沃西单抗一共开展了4项头对头帕博利珠单抗的III期临床，分别为：对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期‌非小细胞肺癌的III期研究（HARMONi-2）；联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状‌非小细胞肺癌的国际多中心III期研究（HARMONi-3）；联合莱法利单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的随机、对照、多中心III期临床研究（SOLO-10）；单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期‌非小细胞肺癌的国际多中心临床III期研究（HARMONi-7）。

在国内市场中，依沃西单抗首个获批的适应证为二线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。2024年全年，公司产品销售收入为20.02亿元，同比增长24.88%，即主要得益于卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗，商品名：开坦尼）和依沃西单抗两款核心双抗。